W tym roku Komitet Noblowski przyznał nagrodę w dziedzinie fizjologii lub medycyny trójce naukowców: Mary Brunkow z Institute for Systems Biology w USA, Fredowi Ramsdellowi z Sonoma Biotherapeutics w USA oraz Shimonowi Sakaguchi z Uniwersytetu w Osace w Japonii „za odkrycia dotyczące obwodowej tolerancji immunologicznej”. Ich osiągnięcia w obszarze nauk podstawowych tworzą podwaliny dla badań klinicznych związanych w zasadniczej mierze z opracowywaniem nowych metod leczenia chorób autoimmunizacyjnych i nowotworowych, oraz przyczyniły się do lepszego zrozumienia procesów patofizjologicznych operujących w obu przypadkach w tkankach ludzkiego organizmu na poziomie komórkowym i subkomórkowym.
Shimon Sakaguchi rozpoczął swe prace na początku lat 80. ubiegłego stulecia. Badał procesy, które zapobiegają uszkodzeniu własnych tkanek przez autologiczne komórki układu odpornościowego, co spędzało sen z powiek wielu badaczom zajmującym się patomechanizmami chorób autoimmunizacyjnych. W trakcie swoich badań usuwał grasicę u trzydniowych myszy, które rozwijały następnie proces autoimmunizacyjny, a w kolejnym etapie podawał im dojrzałe limfocyty T pobrane od genetycznie identycznych, zdrowych zwierząt. Zaobserwował, że limfocyty te chroniły myszy z usuniętą grasicą przed procesem autoimmunizacyjnym. Na tej podstawie wywnioskował, że w obrębie populacji limfocytów T muszą istnieć swego rodzaju „strażnicy”, którzy są władni wygasić aktywność innych subpopulacji limfocytów T odpowiedzialnych za „atakowanie” własnych tkanek.
W tamtym czasie znano już subpopulacje limfocytów T pomocniczych oraz limfocytów T cytotoksycznych. Logicznym był więc wniosek, że w obserwowany proces regulacyjny musi być zaangażowana zupełnie nowa, nieopisana jeszcze subpopulacja limfocytów T. Prace nad tym zagadnieniem trwały jeszcze ponad dekadę, ale w 1995 roku Sakaguchi po raz pierwszy opublikował wyniki swoich obserwacji, definiując zupełnie nową kategorię limfocytów T regulatorowych, charakteryzujących się obecnością na powierzchni komórek białek markerowych: CD4 i CD25.
Mary Brunkow i Fred Ramsdell pracowali w owym czasie w firmie biotechnologicznej Celltech Chiroscience w Waszyngtonie. W latach 90. ubiegłego wieku szczególnie interesowali się specyficznym szczepem myszy zwanym „scurfy”. Samce tych myszy rodziły się z łuszczącą się skórą, powiększoną śledzioną oraz węzłami chłonnymi i żyły zaledwie kilka tygodni. Zdawano sobie sprawę, że fenotyp ten powiązany jest z defektem chromosomu X i mediowany przez limfocyty T, niszczące własne tkanki myszy.
Naukowcy skupili się na zrozumieniu mechanizmu molekularnego leżącego u podłoża tej choroby. Wiązało się to z koniecznością zsekwencjonowania całego chromosomu X, a następnie wytypowania genów, których defekt mógłby odpowiadać za fenotyp chorobowy myszy.
Ostatecznie wykryli, że jest to gen, który nazwano potem Foxp3, odpowiadający za kodowanie białka o analogicznej nazwie, będącego czynnikiem transkrypcyjnym. Następnie badacze ci opisali ludzką wersję genu FOXP3, który występował w zmutowanej formie u osób z chorobą autoimmunizacyjną o dziedziczeniu sprzężonym z chromosomem X (IPEX, ang. immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome; sprzężony z chromosomem X zespół dysregulacji immunologicznej, poliendokrynopatii i enteropatii), a w 2001 roku opublikowali pracę w czasopiśmie „Nature Genetics”, w którym wykazali, że mutacje w obrębie genu FOXP3 stanowiły przyczynę ujawnienia się zespołu IPEX zarówno u ludzi, jak i u myszy „scurfy”. Naukowcy powiązali to odkrycie z pracami Sakaguchiego dotyczącymi limfocytów T regulatorowych, a dwa lata później Sakaguchi, a następnie inni badacze, udowodnili, że produkt białkowy kodowany przez gen FOXP3 kontroluje rozwój limfocytów T regulatorowych.
Prace Brunkow, Ramsdella i Sakaguchiego doprowadziły do opracowania wielu nowych typów terapii biologicznych, a obecnie prowadzonych jest ponad 200 badań klinicznych z wykorzystaniem limfocytów T regulatorowych (Treg) lub ingerujących w ich funkcje. Od kilkunastu lat nastąpiła prawdziwa eksplozja badań dotyczących różnych aspektów fizjologii, patofizjologii oraz zastosowań praktycznych tej subpopulacji limfocytów. Wpisując do wyszukiwarki PubMed (odnoszącej się publikacji w dziedzinie life sciences) hasło „regulatory T lymphocytes”, znajdujemy tam ponad 60 tys. opublikowanych do chwili obecnej prac naukowych dotyczących tychże komórek.
Działają poprzez wiele uzupełniających się mechanizmów:
- wydzielanie cytokin wykazujących efekty immunosupresyjne (np. IL-10, TGF-β, IL-35), które ograniczają nadmierną aktywację i proliferację innych populacji limfocytów efektorowych,
- deprywację interleukiny-2 (IL-2), niezbędnej dla przeżycia efektorowych limfocytów T,
- generowanie adenozyny przez enzymy CD39 i CD73, co prowadzi do lokalnego wygaszania stanu zapalnego,
- produkcję białek CTLA-4 i LAG-3, które modulują aktywność komórek dendrytycznych i hamują prezentację antygenów,
- wspieranie regeneracji tkanek – m.in. mięśni, tkanki płucnej czy skóry – poprzez wydzielanie czynników wzrostowych, takich jak np. amfiregulina (AREG).
Jednak, jak to często bywa w biologii, mechanizmy służące nominalnie utrzymaniu homeostazy organizmu, mogą w pewnych warunkach zacząć zwracać się również przeciwko gospodarzowi.
Nadmierna lub niewłaściwie skierowana aktywność limfocytów Treg bywa także zjawiskiem niekorzystnym, np. w trakcie procesu rozrostu tkanki nowotworowej lub w przypadku przewlekłych zakażeń. Komórki te mogą wówczas niezasadnie hamować pożądaną w danych warunkach przeciwnowotworową odpowiedź odpornościową, ułatwiając komórkom nowotworu „ucieczkę” spod tzw. nadzoru immunologicznego (immune surveillance) lub umożliwiając przetrwanie w tkankach patogenów.
Próby blokowania funkcji Treg stały się więc jednym z kierunków badań nad nowymi terapiami przeciwnowotworowymi, analogicznie jak w przeszłości odkrycia Allisona i Honjo (Nagroda Nobla 2018) dotyczące „checkpoint inhibitors” (np. CTLA-4, PD-1, PDL-1) zapoczątkowały zupełnie nową erę strategii immunoterapeutycznych w onkologii klinicznej.
Równowaga między aktywacją a hamowaniem odpowiedzi odpornościowej jest warunkiem podtrzymania prawidłowego stanu zdrowia. Limfocyty Treg stanowią kluczowy element w grze o zachowanie tego biologicznego kompromisu – „strażników”, którzy potrafią zarówno chronić, jak i w pewnych okolicznościach, niestety sprzyjać chorobie.
