Nobel w dziedzinie fizjologii lub medycyny. Komentarz prof. Marka Sanaka

Nieczęsto się zdarza w dziedzinie fizjologii lub medycyny, by honorować naukowców Nagrodą Nobla za podobne odkrycia w odstępie zaledwie 18 lat - tegoroczni laureaci zostali nagrodzeni za odkrycie mikroRNA i jego roli w post-transkrypcyjnej regulacji ekspresji genetycznej, a w roku 2006 Craig Z. Fire i Andrew C. Mello otrzymali nagrodę za odkrycie interferencji RNA i wyciszenia genów przez dwuniciowe RNA (https://www.mp.pl/artykuly/30363). Jakkolwiek opisy odkrycia brzmią różnie, sprowadza się ono do tego samego, nieznanego przed 1993 rokiem sposobu epigenetycznej – co oznacza brak związku ze zmianą sekwencji genomu komórki – regulacji przekazywania informacji z DNA na czynnościowy stan komórki. Stan ten zależy wyłącznie od rodzaju i liczby cząsteczek białek obecnych w komórce oraz sygnałów, w tym białkowych, które do niej docierają z innych części organizmu. Fire i Mello eksperymentalnie wykazali, że krótkie (21-24 nukleotydy) cząsteczki RNA zbudowane z dwóch komplementarnych nici mogą w swoisty sposób zablokować ekspresję białka na etapie syntezy jego polipeptydowego łańcucha w rybosomach.

Od czasu przyznana tej pierwszej nagrody opisano zarówno dedykowane enzymy – RNA-zy Drosha, Pasha, Dicer i RISC, jak i występowanie w genomie człowieka około 3,5 tys. genów, których wyłącznym zadaniem jest kodowanie takich regulatorowych cząsteczek mikroRNA. Z nieznanych przyczyn, Komitet Noblowski zadecydował o anachronicznym nagradzaniu tych fundamentalnych dla biologii i medycyny odkryć molekularnych.

W roku 1993 Victor Ambros w modelowym organizmie wielokomórkowym – saprofitycznym nicieniu Caenorhabditis elegans – opisał dziwny gen o nazwie lin-4. Defekt tego genu powodował, że C. elegans przeobrażał się w dojrzałego obleńca mimo niesprzyjających warunków otoczenia, które u niezmutowanych nicieni wywoływały przedłużone stadium larwalne. Etap przeobrażenia larwalnego jest kontrolowany przez białko LIN-4, zmutowane nicienie miały za dużo tego białka.

Zasługą Ambrosa oraz Rosalind Lee i Rhondy Feinbaum było eksperymentalne udowodnienie, że wspólna nazwa (lin-4) białka i genu była błędna. Gen kodował tylko cząsteczkę RNA, która dzięki swojej specjalnej sekwencji mogła zostać przygotowana jako mikroRNA blokujące syntezę białka LIN-4. Gary Ruvkun, współpracując z Ambrosem, wykazał, że mechanizm tego blokowania syntezy białka zachodzi dzięki komplementarności nukleotydowej przez połączenie między jedną z nici mikroRNA a transkryptem genu LIN-4, co wystarcza do zatrzymania translacji.

Wkrótce po eksperymentach Fire i Mello, też na nicieniu C. elegans, u którego zablokowali syntezę ciężkiego łańcucha miozyny, stosując syntetyczne mikroRNA – Ruvkin wraz z Ambrosem opisali inny endogenny prekursor mikroRNA u nicienia – let-7. Jego sekwencja jest konserwatywna, a gen występuje u wielu gatunków. U człowieka obecny w postaci licznych homologów let-7 reguluje różnicowanie komórek, utrzymując ich pluripotencję, a także przeciwdziała transformacji nowotworowej i angiogenezie.

Victor Ambros ma 70 lat. Urodził się w Hanover, New Hampshire. Jako dziecko mieszkał na farmie w Vermont wraz z siedmiorgiem rodzeństwa. Jego ojciec urodził się na polskich Kresach, podczas II wojny światowej był przez 4 lata robotnikiem przymusowym w nazistowskich Niemczech, a po wojnie emigrował do USA. We wspomnieniach Ambros podkreśla wpojony mu przez ojca szacunek dla nauki jako główną motywację podjęcia studiów i dalszej kariery. Ambros studiował w Massachusetts Institute of Technology, a dalszą karierę rozwijał w Bostonie.

Gary’ego Ruvkuna poznał podczas pracy w laboratorium Roberta Horvitza, który za swoje badania nad apoptozą i regulacją rozwoju narządów otrzymał – razem z Sidneyem Brennerem i Johnem E. Sulsonem – Nagrodę Nobla w 2002 roku. Ruvkun był pierwszym biologiem molekularnym, który zaczął pracować w zespole badawczym Horvitza. Wcześniejsze prace były prowadzone na mutantach C. elegans, dopiero Ruvkun wprowadził techniki izolacji i manipulacji kwasami nukleinowymi.

Gary Ruvkun studiował w Kalifornijskim Uniwersytecie w Berkeley, jednak doktoryzował się w Uniwersytecie Harvarda, gdzie nadal pracuje. Prace nad pierwszymi cząsteczkami mikroRNA laureaci prowadzili równolegle – Ambros w MIT, Ruvkun w Harvard Medical School. Ruvkun ma też inne zainteresowania, związane z pozaziemskim DNA. Zaprojektował wraz z geofizyczką Marią Zuber z MIT aparaturę i protokoły badawcze służące poszukiwaniu przez NASA życia na Marsie.

Obaj laureaci, wraz z Brytyjczykiem Sir Davidem Charlesem Baulcombe, genetykiem i botanikiem, który odkrył, że wirusy mogą mieć w swoim genomie mikroRNA, by manipulować zakażonym organizmem, otrzymali w 2008 roku Nagrodę imienia Laskerów w dziedzinie nauk podstawowych, często poprzedzającą Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny.

Gratulując tegorocznym laureatom, pozostaje refleksja, jak kręte są ścieżki Komitetu Noblowskiego, a także nadzieja na Nobla z fizjologii lub medycyny dla Polki/Polaka (bywało w przeszłości całkiem blisko http://pauza.krakow.pl/615_616_2022.pdf str. 16).

• Nagroda Nobla 2024 w dziedzinie fizjologii lub medycyny. Komunikat prasowy

Powrót